Кровь болезни крови гемофилия

Гемофилия

Гемофилия – это врожденное, генетически обусловленное нарушение свертываемости крови, в основе развития которого лежит недостаточный синтез восьмого, девятого или одиннадцатого факторов свертывания крови. Основным клиническим признаком данной патологии является склонность к кровотечениям, поэтому болезнь может угрожать жизни пациента.

По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире насчитывается более четырехсот тысяч человек, больных гемофилией. Подавляющее большинство больных гемофилией – это представители мужского пола. Частота встречаемости данного патологического состояния составляет примерно один случай на десять-шестьдесят тысяч новорожденных мальчиков. В единичных случаях данная болезнь может встречаться и у девочек.

Суперфуды в косметике: сочные коктейли для здоровья кожи и волос

Симптомы

Симптомы гемофилии, прежде всего, представлены различными по локализации кровотечениями.

У детей первого месяца жизни данное заболевание может проявляться кровоизлияниями в пространство, образовавшееся между отслоившейся надкостницей и костями черепа, подкожными гематомами, длительной кровоточивостью пупочной ранки. На первом году жизни может отмечаться чрезмерная кровоточивость слизистой оболочки ротовой полости при ее повреждении зубами. Однако, как показывает статистика, гемофилия редко манифестирует в первые двенадцать месяцев жизни ребенка.

После года родители могут обращать внимание на возникновение длительных кровотечений, связанных с какими-либо травмами. У таких детей часто наблюдаются носовые кровотечения, гемартрозы, гематомы в подкожном или межмышечном пространстве. Прослеживается усиление кровоточивости после перенесенных инфекционных болезней, что связано с нарушением проницаемости сосудов. В результате потери значительного объема крови зачастую присоединяются признаки анемии.

В 2013 году ученые из Самарского государственного медицинского университета опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что у больных гемофилией при кровотечениях отмечена тенденция к снижению содержания холестерина и железа, что является фактором риска анемии и коморбидной патологии.

Наиболее типичным клиническим признаком гемофилии являются гемартрозы, или кровоизлияния в суставные полости. Чаще всего они имеют посттравматический характер, однако могут возникать и спонтанно. При этом пораженный сустав увеличивается в объеме, кожа в его проекции краснеет и становится горячей на ощупь. В обязательном порядке присутствует выраженная болезненность. Повторяющиеся кровоизлияния становятся причиной хронического воспаления синовиальной оболочки, деформирующего остеоартроза и ряда других патологий.

Несколько реже наблюдаются гематомы, локализующиеся подкожно или межмышечно. У человека с данным диагнозом зачастую обнаруживаются длительно не проходящие синяки на теле, глубокие, склонные к распространению гематомы, иногда сдавливающие кровеносные сосуды и периферические нервы.

Клиническая картина при гемофилии дополняется частыми кровотечениями из носа и десен, гематурией. Появление крови в моче может происходить спонтанно или вследствие травм поясницы. В том случае, если в мочевыводящих путях образовываются крупные кровяные сгустки, могут присоединяться острые болевые приступы. Данное заболевание нередко становится причиной развития пиелонефрита, расширения чашечно-лоханочного комплекса почки и так далее.

Реже всего происходят желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Характерными признаками желудочно-кишечного кровотечения являются слабость и бледность кожных покровов, головокружение, рвота цвета «кофейной гущи», черные дегтеобразные испражнения.

Внутричерепные кровоизлияния могут стать причиной тяжелых неврологических нарушений и даже летального исхода.

Специфическим признаком гемофилии является то, что кровотечения возникают не сразу, а спустя несколько часов после травмы.

Формы

Формы гемофилии зависят от того, какого именно фактора свертывания крови не хватает. Выделяют три типа гемофилии:

• Тип А (классический)

Является самым распространенным. В 2013 году ученые из Белорусской медицинской академии последипломного образования опубликовали результаты работы, в которой был сделан вывод о том, что гемофилия А – это наиболее распространенный тип гемофилии. Лица. Страдающие им, составляют 80-85% всех больных гемофилией. Причина данной болезни заключается в дефиците восьмого фактора свертывания.

Имеет место при недостаточном синтезе девятого фактора свертывания крови.

Диагностируется реже всего – не более чем у двух процентов больных гемофилией. Данная патология обусловлена недостаточностью одиннадцатого фактора свертывания крови.

Кроме этого, в зависимости от тяжести гемофилии, принято различать:

• легкую степень – уровень фактора свертывания составляет более пяти процентов от нормы;
• среднетяжелую степень – концентрация недостающего фактора свертывания снижена до одного-пяти процентов от нормы;
• тяжелую степень – в крови определяется менее одного процента от нормы фактора свертывания.

Причины

Причины гемофилии – это наследственные нарушения. Гены, обуславливающие развитие данного заболевания, сцеплены с Х-хромосомой и передаются по рецессивному типу наследования. Данная патология диагностируется практически исключительно у представителей мужского пола. Женщины выступают в качестве носителя гена гемофилии и передают его по наследству своим сыновьям.

Таким образом, от здорового мужчины и женщины-носительницы могут родиться мальчики, как имеющие данную болезнь, так и без нее. При вступлении в брак мужчины с гемофилией и женщины без носительства на свет появляются или здоровые сыновья, или дочери-носительницы. В литературе имеются единичные описания случаев, при которых от больного отца и матери-носительницы рождались больные девочки.

Более чем в семидесяти процентах случаев имеет место врожденная форма гемофилии. Однако иногда данное заболевание развивается из-за спорадической мутации без наличия семейного анамнеза болезни.

Методы диагностики

Диагностика гемофилии начинается со сбора жалоб и анамнеза, объективного осмотра.

Из лабораторных методов исследования главная роль в диагностике гемофилии отводится коагулограмме. По результатам коагулограммы будут выявляться:

• удлинение времени свертывания крови;
• увеличение активированного частичного тромбопластинового и тромбинового времени;
• снижение протромбинового индекса;
• снижение активности одного из факторов плазменного гемостаза менее пятидесяти процентов и так далее.

При необходимости план обследования дополняется:

• рентгенографией при гемартрозах;
• общим анализом мочи и ультразвуковым исследованием почек при гематурии;
• ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и так далее.

Лечение

Лечение гемофилии может иметь профилактическую направленность и осуществляться «по требованию».

Профилактические мероприятия показаны пациентам с тяжело протекающей гемофилией для предупреждения возникновения каких-либо кровотечений. Она подразумевает под собой периодически повторяющееся введение концентратов факторов свертывания крови. В 2018 году ученые из Смоленского государственного медицинского университета опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что при тяжелой гемофилии А целесообразно использовать дозировки фактора до 4000 МЕ/месяц, при очень тяжелой — 4000-4500 МЕ/месяц.

Лечение «по требованию» – это введение концентратов фактора свертывания крови только в период развития геморрагических проявлений. Кроме этого, может проводиться переливание свежезамороженной плазмы и эритромассы, назначение гемостатиков.

Осложнения

К возможным осложнениям гемофилии относятся:

• анемия;
• пиелонефрит и гидронефроз;
• деформирующий остеоартроз;
• инфицирование гематом;
• сдавление сосудов и нервных сплетений обширными гематомами, а также многое другое.

Профилактика

Профилактика гемофилии, прежде всего, сводится к обращению за консультацией к врачу-генетику на этапе планирования беременности, особенно при наличии отягощенного по гемофилии анамнеза. Ребенок с таким диагнозом должен находиться на диспансерном наблюдении, ограждаться от травм.

Какие вопросы следует задать врачу

Что такое гемофилия, как она передается?

Какими симптомами проявляется гемофилия?

Как диагностировать такую болезнь?

Как лечить гемофилию?

Можно ли предупредить развитие гемофилии?

Советы пациенту

В том случае, если женщина планирует беременность, не следует пренебрегать посещением врача-генетика. Данный специалист проведет ряд необходимых исследований, позволяющих исключить или подтвердить риск развития не только гемофилии, но я множества других наследственных болезней.

Гемофилия

Гемофилия — что это за болезнь? Гемофилия (латынь – haemophilia) представляет собой генетически наследуемое заболевание, в основе которого наследственный дефицит (снижение активности) плазменных факторов свертывания крови (VIII — гемофилия А или IX — гемофилия В), проявляющееся геморрагическим синдромом (снижением свертываемости крови, выраженной склонностью к кровоизлияния/кровотечениям). Под фактором свертывания крови подразумевается белок, содержащийся в тромбоцитах/плазме крови, который и обеспечивает свёртывание крови.

В норме уровень активности фактора свертывания крови варьирует в пределах 50-150%.

Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный и в подавляющем большинстве случаев (около 70%) прослеживается положительный семейный анамнез. Гемофилия обусловлена мутациями в гене FIX (Xq27) или FVIII (Xq28). Реже встречаются случаи без наличия семейного анамнеза на фоне спорадических мутаций (Википедия). Спорадическая генная мутация может произойти в период овуляции/сперматогенеза в любом поколении и на протяжении нескольких поколений женщин-носителей оставаться скрытой, пока несущая ген гемофилии Х-хромосома случайно не передастся мальчику. При этом, в сперматогенезе мутации в гене возникают в 4-5 раз чаще, чем в оогенезе. То есть, матери в 80-85% спорадических случаев заболевания являются носителями генной мутации, которые возникли в зародышевых клетках отца. Прослеживается сильная корреляция между возрастом отца и риском получения дочерью носительницей от него мутации: средний возраст отца 40 лет.

Гемофилия (несворачиваемость крови) — достаточно редкое заболевание (ежегодные показатели заболеваемости в человеческой популяции варьируют в пределах 7-15 случаев/100 000 населения). При этом, на долю гемофилии А (ГА) приходится 78-88% из общего числа случаев заболеваний. В подавляющем числе случаев болеют гемофилией лица мужского пола. Женщины являются кондукторами (носителями/проводниками) гена гемофилии и передают части своих сыновей это заболевание.

Единичные случаи гемофилии встречаются и у лиц женского пола при наследовании гена от больного гемофилией отца и от носителя гена — матери или у женщин с наличием мутации гена на одной хромосоме при неактивном гене на другой хромосоме (болезнь Шерешевского-Тёрнера). Крайне редко могут быть клинические проявления у некоторых женщин – носителей фактора свертывания крови (FIX)/мутации гена фактора свертывания крови (FVIII).

Ниже приведена схема наследования гемофилии, согласно которой вероятность рождения сыновей без признаков или с признаками гемофилии у женщин-носительниц патологического гена и здорового мужчины одинакова (50:50). При этом у некоторых дочерей может присутствовать симптоматика заболевания, а вероятность рождения дочери-переносчика гена составляет 50%. А мужчина больной гемофилией сможет зачать здоровых детей с женщиной не носительницей патологически измененного гена. При этом все рожденные дочери будут переносчиками заболевания.

Кроме генетически обусловленных (наследственных) форм выделяют приобретенные формы гемофилии (болезнь Розенталя), в основе которых дефицит фактора ХI и которая относится к группе редких коагулопатий. Приобретенные формы гемофилии встречаются крайне редко и в основе их развития — появление антител к факторам свертывания, что характерно для аутоиммунных/миелопролиферативных заболеваний, гиперчувствительности к лекарственным препаратам, заболеваниям кожи и беременности. Приобретённая гемофилия наиболее распространена в возрастном периоде 69-80 лет, однако среди женщин патология часто встречается в репродуктивном возрасте. В целом распространенность приобретенной гемофилии составляет 1,5 случая/1 млн населения /год (рис. ниже).

Зачастую в литературе гемофилия А называется болезнь «викторианская» или «царская болезнь», которая появилась в России, благодаря потомкам королевы Виктории и которой страдал сын Николая 2, Алексей. Злосчастный ген унаследовала мать ребенка (Александра Фёдоровна, являвшейся внучкой Виктории), который она передала сыну. Распространению гемофилии среди царствующих лиц Европы способствовали также браки между близкими родственниками, практиковавшиеся с целью укрепления династий и политической целесообразности, примеры которых хорошо известны в истории тех или иных монархий.

Патогенез

В основе патогенеза гемофилии лежит дефицит плазменных факторов (VIII, IX, XI) свертывания крови, что вызывает нарушение процесса ее свертывания во внутреннем коагуляционном звене гемостаза (образование тромбопластина) и обуславливает гематомный отсроченный тип кровоточивости. Первый этап свертывания крови — это процесс тромбопластинообразования, который нормально протекает лишь при условии достаточной концентрации факторов VIII и IX. Его продолжительность составляет 12-15 минут, а последующий процесс свертывания крови после появления активного тромбопластина в крови происходит практически мгновенно.

Именно нарушение этой плазменной фазы гемостаза обуславливает характерный для гемофилии тип кровоточивости. Кровотечение сразу после травмы может отсутствовать, поскольку первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз функционирует нормально, что и обеспечивает формирование первичного тромба.

Поскольку первичный тромб окончательную остановку кровотечения обеспечить не в состоянии, страдает вторичный гемостаз — формирование фибринового (окончательного) тромба, то кровотечение возобновляется и возникает внезапно через несколько часов (на следующие сутки) после хирургического вмешательства/травмы. При этом, несмотря на его длительность нарастание объема кровопотери отсутствует, что и является его особенностью. Ниже на рисунке схематически приведен патогенез гемофилии.

Классификация

Различают несколько типов заболевания:

• гемофилия А — обусловлена наследственным дефицитом антигемофильного глобулина (фактора VIII);
• гемофилия В (син. болезнь Кристмаса) — в основе дефицит фактора Кристмаса (IX фактора свертывания крови);
• гемофилия С — редкий вариант гемофилии, обусловлена дефицит фактора XI;
• гемофилия А+В – крайне редкий вариант (встречаемость 1-1,5%), при котором имеет место сочетанный дефицит факторов VIII и IX.

Классификация гемофилии А и В — по степени тяжести заболевания, определяемая активностью FVIII и FIX, в соответствии с чем выделяют 3 формы тяжести:

• Легкая (активность фактора свертывания крови варьирует в пределах 5-50%). Как правило, сильные кровотечения возникают редко, преимущественно в случае обширных травм/хирургических вмешательств.
• Средней тяжести (активность фактора свертывания крови в пределах 1-5%). Возможны спонтанные кровотечения и сильные кровотечения при хирургических вмешательствах/травмах. Геморрагический синдром умеренный, развивается преимущественно в дошкольном возрасте, обострения 2-3 раза в год.
• Тяжелая форма (активность фактора свертывания крови менее 1%). Характеризуется развитием тяжелого геморрагического синдрома, спонтанными посттравматическими кровотечениями преимущественно в мышечные ткани/суставы, реже во внутренние органы диагностируется у 60-70% случаев. У детей сопровождается развитием уже в раннем возрасте тяжелого геморрагического синдрома.

Причины

Непосредственной причиной развития гемофилии А/В является генные мутации Х-хромосомы в зоне длинного (q27-q28) плеча. Около 70-75% больных имеют геморрагический синдром в семейном анамнезе (у родственников), а у 25-30% наследование заболевания в семейном анамнезе не прослеживается, то есть, в Х-хромосоме имеет место спонтанная мутация генов.

Выявлено, что ген, который кодирует процесс синтез фактора VIII, расположен в локусе Xq 28 на длинном плече Х-хромосомы и состоит из 25 интронов/26 экзонов. По размеру ген фактора VIII насчитывает 186 тыс. парных оснований ДНК. При этом мутации в этом гене могут происходить по разному типу: делеции, дупликации, включения новых оснований, сдвиги рамки считывания. В большинстве случаев наблюдается инверсия последовательности нуклеотидов, в частности, инверсии в гене VIII фактора интрона 22, что обуславливает низкий уровень этого фактора, а также вызывает тяжелые фенотипические проявления.

Ген фактора IX расположен на длинном плече X-хромосомы в локусе Xq 27 и включает 7 интронов/8 экзонов. При этом, мутации в гене фактора IX происходят в 7-10 раз реже, чем в гене фактора VIII. При тяжелой форме гемофилии часто происходят два вида генных мутаций.

Симптомы

Степень клинических проявлений и нарушений свертывания крови зависит от уровня активности фактора в крови, но в клинической практике прямая корреляция между клиническим фенотипами заболевания и лабораторными данными существует не всегда. Клинические симптомы гемофилии манифестируют геморрагическим синдромом, проявляющегося в виде гемартрозов, на долю которых приходится 70-80% проявлением гемофилии; гематом и кровотечений. Типичным является частое рецидивирование геморрагического синдрома, а его отличительной особенностью — неадекватность тяжести травмы.

Гемартрозы

Гемартрозы (кровоизлияния в суставы) являются типичным проявлением заболевания, а источником кровотечений в суставе является преимущественно суставная сумка. При отсутствии своевременного адекватного лечения, кровотечение может продолжаться до полного наполнения сустава кровью. У детей раннего возраста кровоизлияния в суставы встречаются редко. Однако, по мере взросления ребенка и повышения двигательной активности, возрастания нагрузки на суставы их частота резко возрастает. Наиболее часто отмечаются гемартрозы коленных (48%), локтевых (24%) и голеностопных (16%) суставов, значительно реже поражаются плечевые/тазобедренные (5-8%) и мелкие суставы стоп/кистей. Случаи поражения суставов позвоночника встречаются крайне редко. Как правило, в зависимости от тяжести заболевания/возраста пациента поражаются несколько суставов (от 1 до 8-10).

Кровоизлияние в суставы развивается преимущественно без видимых причин. Характерным является быстрое увеличение сустава в объеме, локальная гиперемия/гипертермия, резкая болезненность и напряженность кожи над суставом. Ниже на рисунке приведена клиническая симптоматика гемартроза, в зависимости от объема кровоизлияния в полость сустава.

Отмечается нарушение функции сустава, формируется контрактура: движения в пораженном суставе ограничены, сустав деформируется и при распрямлении конечности принимает неправильные формы. После первых кровоизлияний, как правило, кровь в синовиальной полости медленно и постепенно рассасывается, а функция сустава также постепенно восстанавливаются. Однако, если кровоизлияние в определенный сустав происходит часто, то чаще начинается реакция постепенного развития артрита, а такой сустав принято называть название «суставом-мишенью».

При частых кровоизлияниях в сустав и отсутствии скорой/адекватной заместительной терапии развивается гемофилическая артропатия, представляющая собой стойкое деформирующее изменения суставов.
Постепенно артроз поражает хрящ и капсулу сустава, а позже патологический процесс распространяется на мягкие ткани/прилегающие кости. Воспаленная синовиальная оболочка постепенно утолщается, а местные сосуды легко повреждаются, что и является источником повторных кровоизлияний. Развивающийся фиброз капсулы/окружающей ткани деформирует сустав и резко ограничивает его подвижность. Под воздействием протеолитических ферментов разрушается хрящ сустава (дегенерация хряща), а в прилегающей кости развивается остеопороз с образованием кист, наполненных студенистой жидкостью.

Мускулатура, окружающая сустав, постепенно атрофируется, что увеличивает нагрузку на сустав. При гемофилической артропатии различают следующие формы гемартроза: острый гемартроз (первичный, рецидивирующий); постгеморрагический синовиит (острый, подострый, хронический); деформирующий остеоартроз; анкилоз (фиброзный/костный). Как правило, раннее возникновение гемартрозов способствует устойчивому поражению поверхностей суставов и его компонентов, а развитие множественных артропатий приводит к глубокой инвалидизации пациента (рис. ниже).

Гематомы

Еще к одному характерному проявлению гемофилии относятся гематомы различной локализации (межмышечные, подкожные, поднадкостничные, ретроперитонеальные, субсерозные и др.), для которых характерна выраженная тенденция к распространению. Излившаяся кровь длительный период остается жидкой, что способствует ее легкому проникновению в прилегающие ткани и быстрому распространению вдоль фасций. Процесс рассасывания гематом медленный.

Наибольшую угрозу для жизни пациента представляют ретроперитонеальные гематомы, симптомы которой напоминают клинику острого аппендицита. Причиной частичной непроходимости кишечника могут быть субсерозные гематомы, которые зачастую ингибируют стенку и содержимое прорываться в просвет кишечника. Также, обширные гематомы в ряде случаев могут сдавливать крупные артерии/нервные стволы, вызывая расстройства кровообращения и нарушение чувствительности. Более того, сжатие гематомой кровеносных сосудов может вызывать некротизирование тканей и образование «гемофилических псевдоопухолей».

Клинически процесс формирования гематом может сопровождаться как местными (болезненность, ощущение жара, покалывание/онемение, ограничения движения за счет мышечного спазма), так и общими симптомами (слабость/недомогание, нарушении аппетита/сна лихорадка при рассасывании гематомы). Также, при излитии крови в большом объеме может развиваться анемия.

Кровотечения

У больных гемофилией кровотечения являются легко и часто встречаемыми, они обильны и длительны, могут происходить в любое время суток. Частота кровотечения во многом определяется тяжестью гемофилии. Так, частота эпизодов кровотечений у больного с тяжелой формой гемофилии А может варьировать в пределах (15-35 раз/год и более). У пациентов с среднетяжелой/легкой формой гемофилии А и В кровотечения развиваются значительно реже. Традиционные меры остановки кровотечения эффекта не дают.

Выделяют наружные кровотечения (из слизистых оболочек ротовой полости, десен, носа) встречающиеся в 75% случаев и внутренние кровотечения (почечные, желудочно-кишечные, кровоизлияния в головной мозг/мозговые оболочки), которые встречаются относительно редко и возникают преимущественно после различных инструментальных манипуляций/в результате травм. Длительные почечные кровотечения встречаются у 14-30% пациентов с тяжелой формой гемофилии, при этом, гематурия чаще возникает спонтанно и может привести к развитию анемии. Как правило, развитие внутреннего кровотечения у большинства больных сопровождается острой болью. Выделяют две категории кровотечений, критерием которых служит степень опасности для жизни: жизнеугрожающие и обычные.

К жизнеугрожающим кровотечениям относятся кровотечения в жизненно важные органы. Их частота варьирует в пределах 5-10%, однако они часто являются причиной параличей/летальных исходов (кровоизлияния в спинномозговой канал, мозговые оболочки, головной мозг, в ЖКТ). Особую опасность представляет ретрофарингеальное кровотечение, поскольку за счет скопления в верхних дыхательных путях сгустков крови может спровоцировать удушье. Как правило, тяжесть кровоизлияния не соответствует интенсивности/обширности травмы, а кровоизлияния могут возникать отсрочено (от 6-12 часов до суток) после травмы в зависимости от степени дефицита фактора. Это обусловлено тем фактом, что в основе первичной останови кровотечения лежит сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, функции которого при гемофилии не нарушены.

Анализы и диагностика

Установление диагноза гемофилия проводится на основе изучения семейно-наследственного анамнеза, физикального обследования (наличие у пациента проявлений кожного геморрагического синдрома в виде множественных гематом/экхимозов различной степени выраженности), клинических проявлений (поражения суставов в виде отека/деформации, локального повышения температуры кожи, нарушения объема движений/подвижности суставов, гипотрофии мышц конечности и др.), а также данных лабораторного коагулологического обследования (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, протромбиновое время, время свертывания крови, кровиконцентрация фибриногена по Клауссу, снижение уровня фактора VIII/IX и др.). Также может проводится молекулярно-генетическое исследование.

С целью оценки тяжести поражения суставов и состояния органов, в которых отмечаются профузные кровотечения (почки, желудок, кишечник) проводят рентгенологическое исследование, УЗИ/КТ/МРТ суставов/мягких тканей, органов грудной клетки и брюшной полости, мочевыводящих путей, головного мозга, эзофаго-гастро-дуоденоскопию/колоноскопию.

Наиболее часто диагноз гемофилии устанавливается в раннем детском возрасте, когда ребенок начинает ходить и родители отмечают, что у него кровь не сворачивается.

Средний возраст постановки диагноза «гемофилия», тяжелая форма составляет 9 месяцев; при среднетяжелых формах — 22 месяца, а легкие формы заболевания диагностируют у детей в более позднем возрасте, преимущественно после инвазивных вмешательств/удаления зубов. Скрининговым тестом нарушений свертывающей системы является время свертывания и при удлинении этого показателя проводятся исследования уровня факторов в крови, на основании чего и устанавливается диагноз «гемофилии» и определяется тяжесть заболевания.

Лечение

Гемофилия — серьезное и неизлечимое заболевание, но своевременно начатое правильное лечение позволяет избежать инвалидности и преждевременной смерти. Лечение гемофилии заключается в заместительном применении концентратов отсутствующих у больного факторов свертывания. Это могут быть препараты, приготовленные из плазмы доноров (концентрат FVIII, FIX, VIII+vWF), или рекомбинантные концентраты (Адвейт, Когенэйт ФС, Рефакто АФ, Иннонафактор, НовоСэвен, Бенефикс, Нувик, РеФакто АF). Причем предпочтений препаратов той или иной группы нет. Все они вводятся внутривенно капельно. Лечение вне сомнения улучшает состояние больного: предотвращает кровотечения и спонтанные кровоизлияния, останавливает прогрессирование костно-суставных изменений.

Возможны следующие варианты лечения больного:

• профилактическое (первичная и вторичная профилактика);
• лечение острых состояний;
• лечение «по требованию» в домашних условиях;
• ортопедическая терапия;
• физиотерапия и ЛФК.

Профилактическое заместительное лечение концентратами факторов — необходимое условие для больных с тяжелой гемофилией и средней тяжести. Это основное направление у больных с 2 до 17 лет (весь период роста больного). При тяжелом течении такое лечение продолжается долго и зависит от возраста. Профилактическое лечение начинается с раннего детства после первого кровотечения или гемартроза. У взрослых больных чаще всего применяется лечение «по требованию» предупреждение для предупреждения опасных кровотечений.

Профилактическое лечение разрабатывается с учетом особенностей больного: подбирается тип фактора, доза, частота введения, чтобы минимизировать риск кровотечений и продолжительность курса. Первичная профилактика эффективна для предотвращения осложнений со стороны суставов и замедляет прогрессирование заболеваний суставов. Поскольку введение препаратов предполагается частым и постоянным, больным устанавливаются венозные катетеры иногда центральный венозный катетер.

В режиме профилактики внутривенно капельно вводятся:

• При ГА препарат FVIII 20-40 МЕ/кг 3 раза в неделю.
• При ГВ препарат FIX 25-40 МЕ/кг 2 раза в неделю.

Профилактическое введение проводят утром для того, чтобы максимальный уровень фактора был днем в период активности больного. Родственники больных обучаются проведению инфузии в домашних условиях и правильному уходу за венами. Поддержание фактора свертывания на уровне 2-5% является достаточным для многих больных и позволяет вести нормальную жизнь. Постоянная заместительная терапия нуждается в лабораторном контроле (определяется активность дефицитного фактора и тест восстановления его).

Использование низкой дозы или несоблюдение режима снижает эффективность лечения и ухудшает состояние. Наоборот, очень высокая доза вызывает развитие тромбозов. Вторичная профилактика бывает ранней (если проводится с 5 лет) и поздней (если проводится с 10 лет). Она замедляет развитие артропатий и обеспечивает качественную деятельность и активность. При различных состояниях (почечное кровотечение, гемартроз, кровоизлияние в мышцы, кровоизлияние в мозг, кишечные кровотечения) важно незамедлительное проведение заместительной терапии — с первого часа после травмы или признаков кровоизлияния, чтобы не допустить значимых кровопотерь.

В лечении легкой степени гемофилии А при различных ситуациях эффект может оказать гемостатическая терапия:

• Препарат Десмопрессин, который повышает активность FVIII. Его вводят внутривенно, подкожно, или в виде назального спрея. Препарат вводится однократно в течение 1-2 дней.
• Ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота, Амбен, Транексам, Памба, Санксамик, Траместон, Троксаминат, Полигемостат) используются в дополнение к основному лечению. Эффективны при кровотечениях из слизистых.
• Местные гемостатические препараты (гемостатические и желатиновые губки, порошки и пластины: Гемостаз, Оксицелодекс, Пентафарм, Тромбин, Серджисел, Желпластан, Спонжель, ТахоКомб, Колластат, Тахотоп, Коллал).

Данные препараты можно применять совместно с заместительной терапией при удалении зуба, лечении ран и даже при проведении операций на паренхиматозных органах.

Перспективным является применение моноклонального антитела эмицизумаб (препарат Гемлибра), который имитирует функции недостающего фактора VIII. Он связывает фактор IXа c X, восполняя отсутствующий фактор. Рассматривается как профилактический препарат для больных гемофилией А с ингибиторами к фактору и при их отсутствии. Вводится подкожно в разных режимах — один раз в неделю, в две или четыре недели. В странах ЕС и России Гемлибра разрешена только для больных гемофилией А ингибиторной формы.

Ситуация при лечении ухудшается, если у больного образуются ингибиторы факторов свертывания, что является тяжелым осложнением, возникающим при лечении. Чаще всего ингибиторы появляются при тяжелой форме гемофилии А (до 30%), а при тяжелой форме гемофилии В они обнаруживаются только у 3-5% больных. Ингибитор чаще всего развивается в первые дни введения фактора (50-100 дней) или после введения большого его количества при операции. Ингибиторы — это антитела, вырабатываемые иммунной системой, которые связываются с введенным фактором и блокируют его действие. В результате этого достаточный уровень фактора не достигается и контролировать кровотечение становится невозможным. Больным приходится повышать дозу и частоту введения, но и это оказывается неэффективным. В связи с этим первые 20 дней нужно определять уровень ингибитора раз в 5 дней, в последующем — раз в 10 дней, а до 150 дня введения — 2 раза в год.

Больным проводится подавление ингибиторов иммуносупрессивными препаратами (Преднизолон, Азатиоприн или Мабтера). Для остановки кровотечений применяются препараты шунтирующего действия:

Гемофилия

Гемофилия – наследственная патология системы гемостаза, в основе которой лежит снижение или нарушение синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови. Специфическим проявлением гемофилии служит склонность больного к различным кровотечениям: гемартрозам, внутримышечным и забрюшинным гематомам, гематурии, желудочно-кишечным кровотечениям, длительным кровотечениям при операциях и травмах и др. В диагностике гемофилии первостепенное значение имеет генетическое консультирование, определение уровня активности факторов свертываемости, ДНК-исследование, анализ коагулограммы. Лечение гемофилии предполагает проведение заместительной терапии: трансфузии гемоконцентратов с факторами свертывания VIII или IX, свежезамороженной плазмы, антигемофильного глобулина и др.

Общие сведения

Гемофилия – заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям. Распространенность гемофилии А и В составляет 1 случай на 10000-50000 представителей мужского пола. Чаще всего дебют заболевания приходится на ранний детский возраст, поэтому гемофилия у ребенка является актуальной проблемой педиатрии и детской гематологии. Кроме гемофилии, у детей встречаются и другие наследственные геморрагические диатезы: геморрагическая телеангиэктазия, тромбоцитопатия, болезнь Гланцмана т. п.

Причины гемофилии

Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические формы гемофилии, связанные с мутацией в локусе, кодирующем синтез плазменных факторов свертывания крови на Х-хромосоме. В дальнейшем такая спонтанная форма гемофилии становится наследственной.

Свертываемость крови, или гемостаз, служит важнейшей защитной реакцией организма. Активизация системы гемостаза происходит в случае повреждения сосудов и начала кровотечения. Свертываемость крови обеспечивается тромбоцитами и особыми веществами – плазменными факторами. При дефиците того или иного фактора свертывания своевременный и адекватный гемостаз становится невозможным. При гемофилии в связи с дефицитом VIII, IX или других факторов нарушается первая фаза свертывания крови — образование тромбопластина. При этом увеличивается время свертывания крови; иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.

Классификация гемофилии

В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.

• Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образование активной тромбокиназы.
• При гемофилии В, составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.
• Гемофилия С встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов: V (парагемофилия), VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта – Прауэр) и др.

Тяжесть клинического течения гемофилии зависит от степени недостаточности коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови.

• При гемофилии тяжелой степени уровень недостающего фактора составляет до 1%, что сопровождается развитием тяжелого геморрагического синдрома уже в раннем детском возрасте. У ребенка с тяжелой гемофилией возникают частые спонтанные и посттравматические кровоизлияния в мышцы, суставы, внутренние органы. Сразу после рождения ребенка могут обнаруживаться кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповинного отростка, мелена; позднее — продолжительные кровотечения, связанные с прорезыванием и сменой молочных зубов.
• При среднетяжелой степени гемофилии у ребенка уровень плазменного фактора составляет 1-5%. Заболевание развивается в дошкольном возрасте; геморрагический синдром выражен умеренно, отмечаются кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия. Обострения случаются 2-3 раза в год.
• Легкая форма гемофилии характеризуется уровнем фактора выше 5%. Дебют заболевания возникает в школьном возрасте, часто в связи с травмами или операциями. Кровотечения более редкие и менее интенсивные.

Симптомы гемофилии

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы. Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов, оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка, циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом: гемартрозы (70—80%), гематомы (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечные кровотечения (8%), кровоизлияния в ЦНС (5%).

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита, деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу, вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену.

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба, тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии. Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях — приступы почечной колики. У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз, пиелонефрит.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, геморроем. При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом, кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии проводится при участии ряда специалистов: неонатолога, педиатра, генетика, гематолога. При наличии у ребенка сопутствующей патологии или осложнений основного заболевания проводятся консультации детского гастроэнтеролога, детского травматолога-ортопеда, детского отоларинголога, детского невролога и др.

Супружеские пары, находящиеся в группе риска по рождению ребенка с гемофилией, должны пройти медико-генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности. Выявить носительство дефектного гена позволяет анализ генеалогических данных и молекулярно-генетическое исследование. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала.

После рождения ребенка диагноз гемофилии подтверждается с помощью лабораторных исследований гемостаза. Основные изменения показателей коагулограммы при гемофилии представлены увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, МНО, времени рекальцификации; уменьшением ПТИ и др. Решающее значение при диагностике формы гемофилии принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности одного из факторов свертывания ниже 50%.

При гемартрозах ребенку с гемофилией проводится рентгенография суставов; при внутренних кровотечениях и забрюшинных гематомах – УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; при гематурии – общий анализ мочи и УЗИ почек и т. д.

Лечение гемофилии

При гемофилии полное избавление от заболевания невозможно, поэтому основу лечения составляет заместительная гемостатическая терапия концентратами VIII и IX факторов свертывания крови. Необходимая доза концентрата определяется степенью выраженности гемофилии, тяжестью и видом кровотечения.

В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома. Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) может использоваться гемостатическая губка, наложение давящей повязки, обработка раны тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой, в дальнейшем – УВЧ, электрофорез, ЛФК, легкий массаж. Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Прогноз и профилактика гемофилии

Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию антител, блокирующих прокоагулянтную активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в обычных дозах. В таких случаях больному с гемофилией проводится плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Поскольку больным с гемофилией проводится частое переливание компонентов крови, не исключается риск инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С и D, герпесом, цитомегалией.

Легкая степень гемофилии не влияет на продолжительность жизни; при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается при массивных кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

Источник https://medaboutme.ru/zdorove/spravochnik/bolezni/gemofiliya/

Источник https://medside.ru/gemofiliya

Источник https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/children/haemophilia