Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери [1, 3, 5].

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • Подключено 300 клиник из 4 стран
  • 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

  • несовместимость по системе АВ0;
  • несовместимость эритроцитов матери и плода по резус-фактору;
  • несовместимость по редким факторам крови.
  • отечная (гемолитическая анемия с водянкой);
  • желтушная (гемолитическая анемия с желтухой);
  • анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки).

легкое течение диагностируется при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных; в пуповинной крови определяется уровень Нb — более 140 г/л, билирубина — менее 68 мкмоль/л; для лечения может требоваться лишь фототерапия.

при средней тяжести ГБН в пуповинной крови определяется уровень Нb 100-140 г/л, билирубина 68-85 мкмоль/л; требуется интенсивная фототерапия и часто операция заменного переливания крови (ОЗПК).

Тяжелая степень соответствует отечной форме ГБН, тяжелой анемии — Нb менее 100 г/л или тяжелой гипербилирубинемии — более 85 мкмоль/л при рождении; может сопровождаться нарушением дыхания и сердечной деятельности, развитием билирубиновой энцефалопатии.

Комментарий: классификация по степеням тяжести основана на обобщенных данных указанных источников литературы.

  • неосложненная;
  • с осложнениями:

— билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха)
— синдром холестаза
— другие состояния, требующие патогенетического лечения

Этиология и патогенез

Возникновение иммунологического конфликта возможно, если на эритроцитах плода присутствуют антигены, отсутствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологической предпосылкой для развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется 0 (I) группа крови, а у плода A (II) или (реже) B (III). Более редко ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация, вследствие абортов, выкидышей, внематочной беременности, родов, при которых иммунная система матери вырабатывает антитела к эритроцитарным антигенам. Если АТ относятся к иммуноглобулинам класса G (к подклассам IgG1, IgG3, IgG4) они беспрепятственно проникают через плаценту. С увеличением их концентрации в крови повышается вероятность развития гемолитической болезни плода и новорожденного. Антитела подкласса IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта, антитела класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, происходит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по групповым факторам крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВ0. При этом возникновение гемолиза вследствие попадания в кровь ребенка с А(II) группой крови материнских анти-А- антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка с В (III) группой крови анти-В-антител. Однако в последнем случае проникновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по АВ0-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые антигены А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества антител в некроветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию [3, 7].

Эпидемиология

Диагностика

При сборе анамнеза обращается внимание на резус- принадлежность и группу крови матери и новорожденного, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, наличие гемолитической болезни плода/новорожденного или в при предыдущих беременностях, выявление во время беременности прироста титра анти-D антител у Rh (–) женщины, наличие ультразвуковых признаков гемолитической болезни плода, гестационный возраст и антропометрические показатели новорожденного.

С первых минут жизни характерны — общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард, гидроторакс), выраженная бледность кожи и слизистых, гепатомегалия и спленомегалия, желтуха отсутствует или слабо выражена. Большинство детей имеют низкую оценку по шкале Апгар, в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Данная форма часто сопровождается шоком и геморрагическим синдромом за счет тромбоцитопении и/или развития ДВС.

При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерно раннее развитие желтухи (до 24 часов жизни) на фоне побледнения кожных покровов и видимых слизистых оболочек, увеличение печени и селезенки.

Визуальный осмотр не является надежным показателем уровня билирубина. [9, 27, 31]

Степень выраженности клинических проявлений зависит от степени снижения Нb. Развивается бледность кожных покровов, увеличение размеров печени и селезенки. При выраженной анемии отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, возможны приглушенность тонов сердца, систолический шум.

У 83 % детей с ГБН, родившихся после 34 недели, развивается поздняя анемия (после 7 дня жизни, в течение первых 3-х месяцев жизни). [10] Проявляется бледностью кожных покровов, увеличением размеров печени и селезенки. При выраженной анемии характерны вялость, плохое сосание, тахикардия, систолический шум.

Вначале развивается клиническая картина билирубиновой интоксикации: вялость, снижение мышечного тонуса, снижение аппетита, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «монотонный» крик, ротаторный нистагм, блуждающий взгляд. При оказании немедленной помощи (ОЗПК) возникшие изменения могут быть обратимы. Далее развивается клиническая картина острой билирубиновой энцефалопатии – опистотонус, пронзительный крик, невозможность сосания, апноэ, выбухание большого родничка, патологическая глазодвигательная симптоматика (симптом «заходящего солнца», нистагм), судороги. У недоношенных детей клиническая картина может быть стертой. Классические признаки хронической билирубиновой энцефалопатии могут проявляться отсрочено – через 4-6 месяцев.

Комментарии: При ГБН по АВ0 — отечная форма практически не встречается (описана в единичных случаях), и, как правило, заболевание протекает более легко, чем ГБН по резус-фактору.[1, 3, 5, 11]

Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором новорожденному рекомендуется обязательно проводить определение группы крови и резус-фактора, прямой пробы Кумбса в крови из пуповины. [31]

Комментарии: Прямая проба Кумбса является положительной при наличии фиксированных антител на поверхности эритроцитов, что, как правило, наблюдается при ГБН по резус-фактору. [5, 35] Следует учитывать, что контаминация Вартоновым студнем, спонтанная агглютинация эритроцитов, технические погрешности могут приводить к ложноположительной пробе Кумбса, а незначительное количество иммуноглобулинов G и технические погрешности — к ложноотрицательной. [35]Введение анти-D-иммуноглобулина на 28 неделе беременности может привести к положительному результату прямой пробы Кумбса за счет пассивной передачи антител плоду (около 15% случаев). [4, 5, 35] Следует помнить, что выраженность пробы Кумбса не коррелирует с тяжестью ГБН. [5, 12]

Если кровь матери 0 (I) и резус-положительная, то рекомендуется определение группы крови новорожденного и прямой пробы Кумбса в крови из пуповины. Однако более важное значение имеет надлежащее наблюдение за новорожденным, выявление ранней гипербилирубинемии. [31]

Комментарии. В очень редких случаях возможны затруднения интерпретации или ошибочные результаты определения группы по системе АВ0 в крови пуповины, что связывают с различными причинами: слабая агглютинация, контаминация Вартоновым студнем, технические погрешности. [32, 33, 34] Необходимо соблюдать правильную технику забора крови из пуповины, избегать контаминации крови Вартоновым студнем и использовать правильную лабораторную подготовку пуповинной крови к исследованию. В сомнительных случаях рекомендуется повторное определение группы крови по системе АВ0 у ребенка. [32, 33]

Определение прямой пробы Кумбса для диагностики ГБН по АВ0 имеет ограниченное значение. Как положительный, так и отрицательный результат не имеют определяющей роли в установлении данного диагноза. Положительная прямая проба Кумбса при отсутствии симптомов гемолиза не является критерием диагностики ГБН по АВ0. Отрицательная прямая проба Кумбса не исключает этот диагноз. Кроме того положительная прямая проба Кумбса встречается при аутоиммунной гемолитической анемии, сенсибилизации эритроцитов лекарственными препаратами [35, 36, 37].

В случаях, когда причина гемолиза неясна, рекомендуется непрямая проба Кумбса, предназначенная для выявления антител, присутствующих в исследуемой сыворотке. Это более чувствительный тест для выявления материнских изоантител, чем прямая проба Кумбса. [5, 11]

Новорожденным, имеющим факторы риска развития ГБН по резус-фактору, рекомендуется контроль уровня общего билирубина и гемоглобина в крови пуповины. [5, 11]
Комментарии. В случаях невозможности выполнения анализов из крови пуповины осуществляется взятие крови ребенка непосредственно после рождения.

Всем новорожденным с подозрением на развитие ГБН показано исследование гемоглобина и общего билирубина в крови. Если желтуха появилась в первые 24 часа необходимо неотложное исследование уровня общего билирубина [1, 2, 3, 5, 13, 18].

Уровень билирубина интерпретируется с учетом гестационного и постнатального возраста ребенка. [5, 15, 27, 30, 31]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Новорожденным с ГБН рекомендуется общий анализ крови с исследованием тромбоцитов. По показаниям, в зависимости от тяжести состояния и формы ГБН — определение в крови фракций билирубина, уровня глюкозы, общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, электролитов, газов и КОС крови, коагулограммы. Наиболее тяжелые нарушения метаболизма и свертывания крови (гипопротеинемия, гипогликемия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, ДВС) характерны для отечной формы ГБН. [1, 3, 5, 8, 11]

Для ГБН характерно повышение уровня ретикулоцитов, отражающее компенсаторную реакцию эритроидного ростка костного мозга на течение гемолиза, что может быть использовано как дополнительный, подтверждающий диагноз тест течения гемолиза. [5]

Комментарии. Нормальные значения уровня ретикулоцитов в первые дни составляют: у доношенных детей 4-7% (200000-400000/μL), у недоношенных до 6-10% (до 400000-550000/μL). К 4 дню количество ретикулоцитов снижается до 1% (до 50000/μL). [13] При ГБН уровень ретикулоцитов достигает 10-40% [5].

Повышение прямой фракции билирубина — более 17 мкмоль/л при уровне общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л или более 20% при уровне общего билирубина более 85,5 мкмоль/л характеризует развитие синдрома холестаза, что также часто сопровождается повышением уровня ЩФ и ГГТ. [5, 6]

Лечение

Лечение

Лабораторными критериями для выбора консервативной или оперативной тактики лечения в первые часы жизни ребенка являются исходная концентрация общего билирубина и гемоглобина в пуповинной крови. [1, 5, 8, 9, 11].

В первые сутки жизни тактика ведения новорожденных с ГБН и риском ее развития осуществляется в соответствии с алгоритмом (Приложение Б). В последующий период важным лабораторным критерием выбора тактики лечения является уровень билирубина. (Приложение Г1-3).

Ведение новорожденных, у которых была выполнена внутриутробная трансфузия крови, осуществляется по общим правилам и принципам лечения ГБН [14].

  • Фотерапия (ФТ) является наиболее эффективным методом консервативной терапии ГБН.
  • ФТ проводится в соответствии с показаниями (Приложение Б, Г1;)
  • Для фототерапии используются предназначенные для лечения гипербилирубинемии новорожденных лампы и устройства; расстояние между ребенком и источником ФТ должно быть, по возможности, минимальным в соответствии с инструкцией производителя;
  • Если используется один источник ФТ, то рекомендуется менять положение ребенка для облучения живота и спины каждые 3-4 часа;
  • У детей с риском ОЗПК, рекомендуется интенсивная фототерапия — одновременно сверху, сбоку и снизу с помощью нескольких источников или с помощью специального устройства с встроенными несколькими лампами;
  • Поверхность тела ребенка на фоне ФТ должна быть максимально открыта. Подгузник может быть оставлен на месте;
  • Глаза и половые органы (у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материалом; при защите глаз следует отдавать предпочтение специальным очкам;
  • При проведении фототерапии контролируется температура тела ребенка, адекватность питания, динамика массы тела, регулярность мочеиспускания/диурез;
  • Грудное вскармливание на фоне фототерапии должно быть продолжено;
  • Детям с низкой массой тела может потребоваться увеличение суточного объема жидкости на фоне фототерапии на 10-20 мл/кг/сут по сравнению с физиологической потребностью. Доношенным детям дополнительного введения жидкости чаще не требуется.
  • Фототерапия проводится до и после операции заменного переливания крови; а так же, при наличии технических возможностей, — во время процедуры ОЗПК (при помощи фиброоптической системы);
  • Универсальных критериев для прекращения фототерапии нет; ориентирами служат — отсутствие патологического прироста билирубина, а также снижение его уровня на 17-34 мкмоль/л ниже значений, которые являются показанием для фототерапии [2, 5, 15];
  • Спустя 12-24 часа после окончания фототерапии необходимо выполнить контрольное исследование билирубина;
  • При внутривенном введении жировых эмульсии на фоне фототерапии необходимо проводить свето-защитные мероприятия, так как воздействие света на жировую эмульсию способствует образованию токсичных гидроперекисей. [16] (Уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 2).
  • Не допускается переливание свежезамороженной плазмы вирус (патоген) инактивированной реципиентам детского возраста, находящимся на фототерапии [17].
  • К побочным явлениями фототерапии относятся:

— синдром «бронзового ребенка» у детей с холестазом (не является противопоказанием к фототерапии, но снижает ее эффективность);

— пурпура и буллезные изменения кожи (очень редко).

  • Трансфузия эритроцитарной массы показана:

— при ранней анемии (до 7 дней), если после проведения ОЗПК почасовой прирост и абсолютный уровень гипербилирубинемии не достигают критических значений [13, 18];

Комментарии: показания к гемотрансфузии определяются клиническими рекомендациями по лечению анемии с учетом возраста; гемотрансфузия проводится в соответствии с правилами подбора компонентов крови у детей с ГБН [17, Приложение Г4]

Предполагается, что высокие дозы иммуноглобулинов блокируют Fc-рецепторы клеток ретикуло-эндотелиальной системы и тем самым позволяют снизить гемолиз и, следовательно, уровень билирубина, что в свою очередь уменьшает число ОЗПК. [1, 5, 9, 19, 20]. Однако ряд последних исследований, которые характеризовались возможностью применения современных методов интенсивной фототерапии и лучшим качеством исследований, не выявили положительных эффектов от назначения иммуноглобулинов. Кроме того в ряде исследований, опубликованных после 2012 года, обращается внимание на возможность развития тяжелых осложнений, ассоциированных с использованием иммуноглобулинов (некротизирующий энтероколит, тромбоз, перфоративный аппендицит, гемолиз, почечная недостаточность, анафилаксия) [5, 10, 13, 21, 22].

Рутинное применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов при ГБН не показано. Вместе с тем их применение может быть рекомендовано консилиумом врачей, если он придет к выводу, что польза от этого в конкретном случае ГБН превышает потенциальные риски. Применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов класса G в индивидуальных случаях по решению консилиума возможно после получения добровольного согласия родителей. [22]

Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый билирубин, поэтому его уровень не может быть снижен путем избыточного перорального или внутривенного введения раствора глюкозы. Инфузионная терапия проводится только в том случае, если состояние ребенка с риском развития дегидратации и гипогликемии не позволяет увеличить объем жидкости энтерально в соответствием с потребностью ребенка. [5, 10].

Может быть рекомендована только в случае развития синдрома холестаза. [10, 23] Проводится препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг/сут в 2 приема.

Введение раствора альбумина.

Доказательств того, что инфузия альбумина улучшает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией нет, поэтому его рутинное применение не рекомендуется [10].

Фенобарбитал.

Эффект при ГБН не доказан, применение с целью лечение ГБН недопустимо.

При ГБН не доказано и недопустимо.

Эритропоэтин.

Рутинное использование не рекомендуется в виду наличия ограниченных данных о его эффективности при поздней анемии, связанной с ГБН. [10]

Препараты железа.

У новорожденных с ГБН имеется тенденция к избытку железа из-за гемолиза и проведенных гемотрансфузий. Избыток железа имеет множественные неблагоприятные последствия для здоровья. Назначений препаратов железа в первые 3 месяца у детей с ГБН, особенно, перенесших гемотрансфузии и ОЗПК, следует избегать. Назначение показано только при доказанном железодефиците (отсутствии повышения уровня ферритина). [10]

Читать статью  Киста правого яичника

Нет доказательств эффективности. Однако часто применяется, учитывая затяжную анемию в дозе 0,1-0,25 мг/сут. [10]

В случае появления клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии заменное переливание крови проводится независимо от уровня билирубина.

ОЗПК в первую очередь направлена на удаление свободного (непрямого) билирубина, цель операции — предотвратить развитие ядерной желтухи при неэффективности консервативной терапии.
Наиболее эффективное удаление билирубина из крови достигается при замене крови пациента на компоненты крови донора (эритроцитарная масса и плазма) в объеме 2-х ОЦК.

При наличии показаний к ОЗПК у детей с желтушной формой ГБН операция всегда проводится в стандартном объеме (замена 2 ОЦК).

2. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ПИТН/ОРИТН).

3. До начала операции у новорожденных в тяжелом состоянии стандартными методами интенсивной терапии должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.

4. ОЗПК проводит бригада, состоящая, как минимум, из двух человек: врача и детской медицинской сестры.

5. Дети не должны получать энтеральное питание в течение последних 3 часов до предполагаемого начала операции.

6. Непосредственно перед операцией в желудок должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка.

8. В течение всего процесса подготовки к ОЗПК, выполнения операции и последующего ведения ребенка необходим постоянный мониторинг витальных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхания, сатурация кислорода, артериальное давление, температура тела).

9. Донорская кровь и (или) ее компоненты при ОЗПК переливаются из расчета 160-180 мл/кг массы тела для доношенного ребенка и 170-180 мл/кг для недоношенного (пример расчета объема замещения представлен в Приложении Г5).

11. Согласно Приказу Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов» [17] при трансфузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным:

  • переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, размороженные и отмытые эритроциты);
  • при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать является нежелательным донором свежезамороженной плазмы для новорожденного, поскольку плазма матери может содержать аллоиммунные антитела против эритроцитов новорожденного, а отец является нежелательным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку против антигенов отца в крови новорожденного могут быть антитела, проникшие из кровотока матери через плаценту;
  • наиболее предпочтительной является трансфузия негативного по цитомегаловирусу эритроцитосодержащего компонента;
  • не допускается переливание вирус (патоген) инактивированной свежезамороженной плазмы
  • для заменного переливания крови используются эритроцитсодержащие компоненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента.
  • подбор компонентов донорской крови в зависимости от специфичности аллоантител осуществляется следующим образом:
  • уложить ребенка под источник лучистого тепла;
  • зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;
  • установить пупочный катетер со строгим соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его;
  • при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК проводят через любую другую центральную вену;
  • компоненты донорской крови предварительно необходимо согреть до температуры 36-370 С;
  • первую порцию выводимой крови необходимо отобрать для биохимического исследования на уровень билирубина;
  • далее последовательно проводят постепенное выведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема;
  • объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов крови) не должен превышать 5 мл/кг под обязательным контролем показателей гемодинамики, дыхания и функции почек;
  • скорость одного замещения – 3-4 мл/мин;
  • на 2 шприца эритроцитарной массы вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы;
  • после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) ввести 1,0-2,0 мл 10% раствора глюконата кальция, предварительно разведенного в 5,0 мл 5% глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой!);
  • перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин;
  • длительность операции – не менее 2 часов;
  • в результате операции (с учетом крови, взятой на биохимическое исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка.

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем 2-х кратное снижение билирубина к концу операции.

  • Продолжить мониторинг витальных функций;
  • Энтеральное питание начинать не ранее, чем через 3-4 часа после ОЗПК;
  • Продолжить фототерапию;
  • Продолжить поддерживающую терапию;
  • Удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в связи с вероятностью повторного проведения ОЗПК;
  • Контроль уровня билирубина выполняется через 12 часов после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 часа до 7 суток жизни;
  • Контроль гликемии через 1 час после ОЗПК, далее по показаниям;
  • После окончания трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для проведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 часов при температуре 2-60 С в холодильном оборудовании [17].
  • объемная перегрузка;
  • застойная сердечная недостаточность;
  • остановка кровообращения.
  • нейтропения;
  • тромбоцитопения;
  • реакция «трансплантант против хозяина».
  • бактериальные и вирусные инфекции.
  • ацидоз;
  • гипокальциемия;
  • гипогликемия;
  • гиперкалиемия;
  • гипернатриемия.
  • эмболии;
  • тромбозы;
  • некротизирующий энтероколит;
  • портальная гипертензия;
  • перфорация сосудов пуповины.
  • гипотермия

Проводится у новорожденных с отечной формой ГБН в максимально короткие сроки после рождения. У наиболее тяжелых пациентов процедура проводится в родильном зале. [5, 13, 18, 26]

Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тканей и органов ребенка с отечной формой ГБН, сразу после первичной стабилизации в родильном зале необходимо осторожно провести частичное заменное переливание крови, избегая перегрузки кровообращения в условиях сердечной недостаточности (гипоксическое повреждение миокарда). Частичное заменное переливание осуществляется с заменой 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем эритроцитарной массы 0 (I) резус-отрицательной группы. Исходный уровень гемоглобина при этом у ребенка может не учитываться. Технология проведения аналогична вышеописанной ОЗПК, только выведенный объем крови замещается исключительно эритроцитарной массой.

После стабилизации общего состояния ребенка, на которую может потребоваться от 1 до 12 часов, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка на донорскую в объеме, эквивалентном 2ОЦК. [18]

После рождения ребенка немедленно (в течение 5-10 сек) пережимают пуповину в целях предупреждения развития гиперволемии. Стабилизация состояния таких пациентов требует высокого уровня интенсивного ведения и координации неонатальной команды. Риск токсического воздействия билирубина сразу после рождения не является их проблемой. Показана немедленная интубация и ИВЛ с положительным давлением на вдохе. У недоношенных детей рассматривается введение препаратов сурфактанта. [5, 18]

После проведения частичного заменного переливания крови продолжается посиндромная терапия, направленная на стабилизацию функции дыхания, показателей центральной гемодинамики, коррекцию основных метаболических нарушений (гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипопротеинемии, ацидоза), улучшение функции почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений. [1, 2, 3, 5, 18]

Неэффективность ИВЛ на фоне выраженной анасарки у детей с отечной формой ГБН является показанием для проведения торако- и лапароцентеза с целью дренирования полостей и улучшения респираторной функции. При этом избегают избыточного и быстрого удаления асцитической жидкости из-за опасности системной гипотензии. [5, 13, 26] При пункции учитывают, что печень и селезенка увеличены.

  • Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия.
  • Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия, голодание, гипогликемия, анемия.
  • Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пеницилинов, цефалоспоринов.

Медицинская реабилитация

Реабилитация

  • физиологический и развивающий уход с учетом гестационного и постконцептуального возраста и индивидуальных особенностей ребенка (GPPs) ;
  • грудное вскармливание [27].

Профилактика

Профилактика ГБН по резус фактору проводится с помощью назначения антирезусного иммуноглобулина (антиRh(D)-иммуноглобулина) резус-отрицательной матери, не имеющей резус-иммунизации, с учетом современных клинических рекомендаций. [28, 29].

2. в связи с высокой частотой развития поздней анемии, которая может потребовать трансфузию эритроцитов, после выписки из стационара рекомендуется проводить контроль гемоглобина 1 раз в 2-4 недели (по показаниям — чаще) в течение первых 3-х месяцев жизни;

3. вопрос о профилактических прививках решают индивидуально с учетом противопоказаний, имеющихся в инструкциях к вакцинам.

Информация

Источники и литература

  1. Клинические рекомендации Российского общества неонатологов
    1. 1. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. ― М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. ― 896 с. 2. Неонатология Национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.Н.Володина. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. — 848 с. 3. Шабалов Н.П. Неонатология / Н.П.Шабалов. ― 5-е изд., испр. и доп., в 2 томах. ― М.: МЕДпресс-информ, 2009. ― 1504 с. 4. Рооз Р., Генцель-Боровичеши О., Прокитте Г. Неонатология: практические рекомендации / Р.Рооз. ― М.: Мед. лит. ― 2011. ― 568 с. 5. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs // 7th edition; Medical Publishing Division. ― 2013. ― 1113 p. 6. Feldman А.G, Sokol R.J. Neonatal Cholestasis. Neoreviews. 2013 Feb 1;14(2). doi: 10.1542/neo.14-2-e63. 7. Kaplan M., Na»amad M., Kenan A., et al. Failure to predict hemolysis and hyperbilirubinemia by IgG subclass in blood group A or B infants born to group O mothers // Pediatrics. ― 2009. ― Vol. 123. ― N 1. ― e132-137. 8. Gleason C.A., Devaskar S.U. Avery’s diseases of the newborn // 9th Ed. Elsevier Saunders. ― 2011. ― 1520 p. 9. Hansen A.R., Eichenwald E.C. Stark A.R. and Martin C.R. Cloherty and Stark’s Manual of Neonatal Care. 8th ed. Wolters Kluwer., 2016 — 1124p. 10. Ree I.M.C., Smits-Wintjens V. E. H. J., van der Bom J.G., van Klink J.M.M., Oepkes D., Lopriore E. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease. Expert Review of Hematology. Published online: 05 Jun 2017. DOI:10.1080/17474086.2017.1331124 11. Sinha S., Miall L., Jardine L. Essential neonatal medicine. — 5th ed/ Wiley-blackwell. 2012. — 388. 12. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты Неонатологии и перинатологии. пер.с англ. под общей ред. Н.Н.Володина. Москва: Бином, 2011. — 622 с. 13. Alarcon P., Werner E., Christensen R.D.Neonatal Hematology Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Hematologic Problems 2nd Edition // Cambridge University Press. ― 2013. 14. Altunyurt S., Okyay E., Saatli B., Canbahishov T., Demir N., Ozkan H. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease // Int. J. Gynaecol. Obstet. ― 2012. ― Vol. 117. ― N 2. ― P. 153-156. 15. Maisels M.J.,Watchoko J.F., Bhutani V.K., Stevenson D.K. An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. J.Perinatol. 2012 Sep;32(9):660-4. doi: 10.1038/jp.2012.71. 16. Koletzko B., Goulet O., Hunt J., Krohn K., Shamir R. for the Parenteral Nutrition Guidelines Working Group. Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society of Paediatric Research (ESPR) Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 2005. — 41:S1–S87 . 17. Приказ Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов». 18. Избранные клинические рекомендации по неонатологии. Под ред.Е.Н.Байбариной, Д.Н. Дегтярева. Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2016. — 237 с. 19. Alcock G.S., Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 20. Miqdad A.M., Abdelbasit O.B., Shaheed M.M., Seidahmed M.Z., Abomelha A.M., Arcala O.P. Intravenous immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hyperbilirubinemia in ABO hemolytic disease of the newborn // J Matern Fetal Neonatal Med. ― 2004. ― Vol. 16. ― P. 163-166. 21. Louis D., More K., Oberoi S., Shah P.S. Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn: an updated systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99:F325–F331. 22. Keir A.K, Dunn M., Callum J. Should intravenous immunoglobulin be used in infants with isoimmune haemolytic disease due to ABO ncompatibility? Journal of Paediatrics and Child Health 49 (2013) 1072–1078. 23. Smits-Wintjens VEHJ, Rath MEA, Lindenburg ITM, et al. Cholestasis in neonates with red cell alloimmune hemolytic disease: incidence, risk factors and outcome. Neonatology. 2012;101:306–310. 24. Smits-Wintjens V.E.H.J., Walther F.J., Lopriore E. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome // Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. ― 2008. ― Vol. 13. ― P. 265-271. 25. Steiner L.A., Bizzarro M.J., Ehrenkranz R.A., Gallagher P.G. A decline in the frequency of neonatal exchange transfusions and its effect on exchange-related morbidity and mortality // Pediatrics. ― 2007. ― Vol. 120. ― N 1. ― Р. 27-32. 26. Nandyal R.R. Hemolytic disease of the newborn. J Hematol Thrombo Dis 2015, 3:203-205. doi:10.4172/2329-8790.1000203. 27. Bhutani V.K., Maisels M.J., Stark A.R., Buonocore G.; Expert Committee for Severe Neonatal Hyperbilirubinemia; European Society for Pediatric Research; American Academy of Pediatrics. Management of jaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >or=35 weeks gestation. Neonatology. 2008;94(1):63-7. doi: 10.1159/000113463. 28. Приказ Минздрава России от 1 ноября 2012 г. N 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». 29. Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации (протокол). Москва, 2017. Савельева Г.М., Адамян Л.В., Курцер М.А., Сичинава Л.Г., с соавт. — 16 с. 30. Maisels M.J., Bhutani V.K., Bogen D., Newman T.B., Stark A.R., Watchko J.F. Hyperbilirubinemia in the newborn infant > or =35 weeks’ gestation: an update with clarifications. Pediatrics. 2009 Oct;124(4):1193-8. doi: 10.1542/peds.2009-0329. 31. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004 Jul;114(1):297-316. 32. Bhat S, Singh K, Shastry S. The Internet Journal of Laboratory Medicine. — 2009. — Volume 4 Number 1 — Р.1-4. 33. Schrader C.M., Billings A.N. False Neonatal ABO Blood Typing due to Contamination of the Cord Blood. AMSRJ. — 2015; 1(2):157—162. 34. Liu LT, Liang XL, Han JL, Li Q, Qiu LG, Yu LJ, Sun LJ, DU Y. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. Quality control for ABO blood group typing of neonatal umbilical cord blood 2010 Jun;18(3):790-2. 35. Keir A., Agpalo M., Lieberman L., Callum J. How to use: the direct antiglobulin test in newborns Arch Dis Child Educ Pract Ed. — 2014;0:1–6. 36. Kristinsdottir T, Kjartansson S, Hardardottir H, Jonsson T, Halldorsdottir AM. Positive Coomb’s test in newborns; causes and clinical consequences Summary of cases diagnosed in the Blood Bank in the years 2005 to 2012]. Laeknabladid. 2016 Jul;102(7-8):326-31. 37. Dinesh D. Review of positive direct antiglobulin tests found on cord blood sampling. J Paediatr Child Health. 2005 Sep-Oct;41(9-10):504-7.

    Информация

    гемолитическая болезнь
    новорожденный
    фототерапия
    операция заменного переливания крови
    ядерная желтуха
    водянка плода
    резус – изоиммунизация плода и новорожденного
    АВ0 — изоиммунизация плода и новорожденного

    IgG иммуноглобулин G
    IgM иммуноглобулин M

    Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела к ним вырабатываются в организме матери.

    Билирубиновая энцефалопатия или ядерная желтуха – поражение нервной системы, возникающее вследствие повреждения неконъюгированным билирубином нейронов, составляющих ядра головного мозга. [1, 2, 3, 4]

    Синдром холестаза — состояние, характеризующееся нарушением оттока желчи, которое сопровождается повышением уровня прямой фракции билирубина в крови. [5, 6]

    Критерии оценки качества медицинской помощи

    1. Дегтярев Д.Н. доктор медицинских наук, профессор, председатель совета Российского общества неонатологов

    6. Сенькевич О.А. — доктор медицинских наук, профессор, член совета Российского общества неонатологов.

    7. Сон Е.Д. — кандидат медицинских наук, отличник здрАВ0охранения РС (Я), член совета Российского общества неонатологов.

    Конфликт интересов отсутствует

    • Врач — неонатолог;
    • Врач — анестезиолог-реаниматолог;
    • Врач — педиатр.

    Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных MEDLINE и EMBASE. Глубина поиска составляла 25 лет.

    • консенсус экспертов;
    • оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой для оценки степени обоснованности («силы») рекомендаций (табл. П1, П2).

    Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с международными критериями

    Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

    рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

    Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

    1. Международная классификация, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10) (Всемирная организация здрАВ0охранения) 1994.

    2. Номенклатура медицинских услуг (Министерство здрАВ0охранения и социального развития Российской Федерации) 2011.

    3. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323 Ф3.

    4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 г. (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р.)

    5. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» (Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 921н).

    Тактика ведения детей с риском развития ГБН и ГБН в первые сутки жизни

    1 — объяснения по особенностям проведения и интерпретации представлены в тексте клинического руководства.
    2 — при появлении желтухи в течение первых 24 часов жизни – неотложное исследование ОБ, дальнейшая тактика ведения зависит от величины почасового прироста билирубина
    3 — заказать необходимые препараты крови (плазма + эритроцитарная масса), стабилизировать жизненно важные функции организма.
    4 — подбор компонентов проводится в соответствии с Приказом Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов».

    Приложение В. Информация для пациентов
    Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) может встречаться у доношенных и недоношенных новорожденных при несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору или группе. Конфликт по резус-фактору может возникнуть при резус-отрицательной крови у матери и резус-положительной крови у плода. Конфликт по группе крови может развиваться, если у матери 0(I) группа, а у плода А(II) или В(III) группа крови. В очень редких случаев возможен конфликт по другим факторам крови.
    Заболевание начинается во внутриутробном периоде, материнский организм воспринимает иную по составу кровь плода как чужеродную и вырабатывает против нее антитела. Антитела переходят от матери к плоду и вызывают у плода и ребенка – разрушение эритроцитов (красных кровяных клеток), а также повышение уровня билирубина до высоких значений. Билирубин – это вещество, которое образуется при разрушении эритроцитов, и если его уровень возрастает до очень высоких цифр, то возникает опасность токсического повреждения головного мозга (ядерная желтуха).
    В тяжелых случаях – болезнь уже проявляется внутриутробно, и в зависимости от тяжести болезни плода врачи могут принять решение о проведении внутриутробного переливания крови плоду или о досрочном родоразрешении.
    Наиболее тяжелая форма ГБН проявляется водянкой плода и новорожденного и имеет высокий риск неблагоприятного исхода. Но в большинстве случаев встречаются менее тяжелые формы ГБН, которые проявляются желтухой сразу после рождения, анемией – снижением уровня гемоглобина и увеличением размеров печени и селезенки. Желтушное прокрашивание кожи обусловлено повышением уровня билирубина в крови.
    Ребенку с ГБН обязательно проводят анализы крови с определением уровня гемоглобина и билирубина.
    Для снижения уровня билирубина ребенку проводится фототерапия – облучение кожи с помощью специального света голубого спектра, который разрушает билирубин в коже. Поэтому под лампой фототерапии ребенок находится обнаженным до подгузника, глазки защищаются специальными очками. Режим и длительность проведения фототерапии назначает врач.
    При опасности развития ядерной желтухи проводится операция заменного переливания крови, при которой часть крови ребенку заменяют на специальные растворы и препараты донорской крови.
    Иногда при ГБН может произойти значительное снижение уровня гемоглобина, тогда принимается решение о переливании донорских эритроцитов.
    Если уровень билирубина снизился до безопасных значений и отсутствует тяжелая анемия, ребенок выписывается под амбулаторное наблюдение.
    Каждая девушка должна знать свою группу крови и резус-фактор и ответственно подходить к планированию деторождения, это позволит снизить риск развития тяжелых форм ГБН.

    Приложение Г.

    Приложение Г1. Показания к проведению фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 недель) в раннем неонатальном периоде [5, 9, 30].

    Приложение Г2. Показания к проведению ОЗПК доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 недель) в раннем неонатальном периоде [5, 9].

    Гемолитическая болезнь (ГБН) — симптомы и лечение

    Что такое гемолитическая болезнь (ГБН)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Руденко Анастасии Александровны, неонатолога со стажем в 7 лет.

    Над статьей доктора Руденко Анастасии Александровны работали литературный редактор Юлия Липовская , научный редактор Наталья Бычкова и шеф-редактор Лада Родчанина

    Руденко Анастасия Александровна, неонатолог - Белгород

    Определение болезни. Причины заболевания

    Гемолитическая болезнь новорождённого (ГБН) — это заболевание, при котором эритроциты новорождённого разрушаются антителами матери. Это происходит из-за несовместимости крови матери и ребёнка по антигенам эритроцитов (красных кровяных клеток), чаще всего по резус-фактору и системе групп крови, реже по другим факторам крови.

    Несовместимость крови матери и ребёнка по резус-фактору

    Чтобы разобраться, что такое гемолитическая болезнь, необходимо понимать значение некоторых терминов:

    • Антиген — это любое вещество, которое организм воспринимает как чужеродное и против которого вырабатывает антитела.
    • Антитела — это белковые молекулы, с помощью которых организм нейтрализует чужеродные клетки.
    • Антигены эритроцитов ( эритроцитарные антигены) — это молекулы, которые находятся на поверхности эритроцитов.
    • Гемолиз — разрушение эритроцитов.

    Известно более 250 эритроцитарных антигенов, которые образуют более 20 антигенных систем. Однако наиболее важное клиническое значение имеют антигены резус-фактора (Rh) и системы групп крови (АВ0).

    Система резус-фактора

    Резус-фактор — белок, который может содержаться на поверхности эритроцитов . Кровь считается резус-положительной (Rh+), если на красных кровяных клетках человека есть резус-фактор (антиген D). Если этого антигена на эритроцитах нет, то кровь является резус-отрицательной (Rh-). У большинства людей кровь резус-положительная.

    Резус-фактор (антиген D) на эритроците

    Резус-несовместимость возникает тогда, когда у матери резус-отрицательная кровь, а у ребёнка резус-положительная. В этом случае иммунная система матери может распознавать эритроциты плода как «инородные» и потенциально опасные и вырабатывать антитела против резус-фактора на эритроцитах плода. Антитела прикрепляются к эритроцитам ребёнка и разрушают их (происходит гемолиз). Этот процесс начинается в период его внутриутробного развития и продолжается после рождения. Если плод имеет резус-отрицательную кровь, а мама резус-положительную, конфликта не возникает.

    Резус-несовместимость

    Основными проявлениями ГБН является ранняя желтуха и анемия новорождённого.

    В России в 2013 году гемолитическая болезнь новорождённых была диагностирована у 0,83 % детей [1] . Болезнь развивается у одного ребёнка из 20-25 детей, рождённых от женщин с резус-отрицательной кровью [8] .

    Система групп крови

    Группа крови — это определённое сочетание врождённых антигенов на поверхности эритроцитов и антител в плазме крови. Двумя основными антигенами эритроцитов являются А и В. Группы крови определяются на основании наличия или отсутствия этих антигенов. Одноимённые антитела обозначаются греческими буквами α и β.

    Кровь любого человека может одновременно содержать только противоположные антигены и антитела или не иметь каких-то из них. В противном случае должна произойти агглютинация (склеивание) клеток крови. Этот процесс может привести к летальному исходу из-за формирования тромбов и закупорки кровеносных сосудов.

    В зависимости от сочетания антигенов и антител различают четыре группы крови по системе АВ0.

    Система групп крови

    Несовместимость по системе групп крови (АВ0) может возникнуть, если у матери I (О) группа крови, а у плода II (A) или III (B). В этом случае организм матери производит антитела к А или B антигенам, которые могут проникнуть через плаценту, присоединиться к эритроцитам плода и вызвать их разрушение (гемолиз). В результате у плода развивается анемия, однако она менее тяжёлая, чем при резус-несовместимости. В связи с этим несовместимость по системе групп крови не всегда диагностируют и существует предположение, что встречается она намного чаще [3] .

    Среди перинатальной смертности гемолитическая болезнь новорождённых занимает 5 место [2] .

    Группы риска по развитию данной патологии:

    1. Дети, имеющие A (II), B (III) или AB (IV) группы крови, рождённые от матерей с 0 (I) группой крови.
    2. Дети с резус-положительным фактором, рождённые от матерей с резус-отрицательным фактором.
    3. Дети с редкими антигенами, определяющими группу крови или резус-фактор, рождённые от матерей, у которых отсутствуют данные антигены.

    При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

    Симптомы гемолитической болезни

    Во время беременности признаки несовместимости крови матери и плода не проявляются.

    Клиническая картина гемолитической болезни новорождённых зависит от проявления одной из трёх форм: анемической, желтушной и отёчной. Но может иметь место сочетание клинических форм.

    1. Анемическая форма ГБН. Является наиболее лёгкой формой и проявляется бледностью кожных покровов, неврологическими нарушениями (вялость: ребёнок неохотно сосёт грудь, много спит) и признаками увеличения печени и селезёнки, которые наблюдаются в динамике.

    2. Желтушная форма ГБН. Встречается чаще всего — до 90 % случаев [8] . Основной симптом в этом случае — желтуха. Кожа и видимые слизистые оболочки становятся жёлтыми в первые часы после рождения (до 24 часов), также могут быть увеличены печень и селезёнка (гепатоспленомегалия). Степень тяжести желтушной формы будет зависеть от интенсивности (яркости) и распространённости желтухи на теле новорождённого, что доктор может определить визуально с помощью шкалы Крамера.

    Шкала Крамера

    Интенсивность желтухи будет зависеть от уровня билирубина ( жёлчного пигмента, который образуется при разрушении эритроцитов ). Именно билирубин окрашивает кожу в жёлтый цвет. При достижении критических цифр этот фермент может поражать нейроны головного мозга, что приводит к повреждению его структур и развитию грозного осложнения — билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).

    3. Отёчная форма ГБН («водянка плода»). Является наиболее тяжёлой формой заболевания. В большинстве случаев она диагностируется ещё внутриутробно. При рождении обращают на себя внимание желтушно окрашенные плодные оболочки, околоплодные воды, первородная смазка и пуповина. С первых минут жизни ребёнок находится в тяжёлом состоянии, для которого характерны выраженные отёки, распространённые по всему телу: подкожный отёк (анасарка), в области живота и органов брюшной полости (асцит), в области грудной клетки (гидроперикард) [4] .

    Отёчная форма ГБН

    Кожа и видимые слизистые новорождённого бледно-розовые, могут иметь слегка желтоватый оттенок, печень и селезёнка увеличены — всё это обусловлено повышенным распадом эритроцитов, что приводит к анемии. Дети с такой формой заболевания нуждаются в интенсивном лечении, включающем в себя операцию заменного переливания крови (ОЗПК).

    Патогенез гемолитической болезни

    Развитие гемолитической болезни возможно лишь при контакте крови матери и плода. Во время беременности благодаря плаценте эритроциты плода попадают в организм матери в незначительном количестве, недостаточном для выработки антител. В момент родоразрешения, вследствие абортов, выкидышей или осложнённых беременностей эритроциты проникают в кровоток матери в большом количестве, что вызывает выработку антител класса М (IgM). Эти антитела образуются почти сразу после контакта с резус-положительной кровью плода. Они обеспечивают временный иммунитет от любых чужеродных веществ, однако IgM не способны проникать через плаценту к ребёнку.

    Антитела класса М затем трансформируются в антитела класса G (IgG). Они вырабатываются через 3 месяца после контакта с резус-положительными эритроцитами, обеспечивают длительный иммунитет в течение нескольких лет и способны пройти через плаценту в кровь плода. Этим объясняется тот факт, что при первой беременности эти иммунные частицы для плода не опасны, ведь при нормально протекающей беременности кровь ребёнка смешивается с кровью матери лишь на последних месяцах беременности или после родов, когда IgG ещё не выработались.

    При первой беременности происходит лишь узнавание эритроцитов плода, т. е. первичный иммунный ответ, который ещё называют «раздражением» иммунной системы матери. Также для этого процесса используется термин «сенсибилизация», а применимо к резус-конфликту — «резус-сенсибилизация». Первичный иммунный ответ не опасен для плода.

    Как правило, конфликт по резус-фактору развивается при повторной беременности. Это связано с тем, что к моменту следующего зачатия в организме матери уже присутствуют антитела класса G, поэтому они начинают атаковать эритроциты плода уже на ранних сроках. В связи с этим вероятность развития данного заболевания, как и тяжесть, растёт с каждой последующей беременностью. Болезнь встречается у 63 % детей от женщин с сенсибилизацией.

    Важно понимать, что в случае аборта при первой беременности, независимо от способа его проведения, вероятность возникновения сенсибилизации (выработки антител) у женщин с отрицательным резус-фактором значительно увеличивается. Вместе с тем увеличивается и риск бесплодия .

    Резус-конфликт при повторной беременности

    Материнские антитела разрушают эритроциты плода в печени и селезёнке, что нарушает работу этих органов. При большом количестве антител поражение красных клеток крови происходит внутри сосудов. В ответ на гибель эритроцитов печень, селезёнка и костный мозг начинают вырабатывать ретикулоциты (клетки-предшественники эритроцитов), что приводит к их увеличению. Это объясняет развитие симптома анемии и гепатоспленомегалии (увеличения печени и селезёнки) [7] .

    Продуктом распада эритроцитов является непрямой билирубин — желчный пигмент. Билирубин является токсичным ферментом, который повреждает ткани головного мозга, печени, лёгких, почек и т. д. Критическое повышение уровня непрямого билирубина приводит к необратимому повреждению структур головного мозга — билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухе).

    Факторами развития ядерной желтухи являются недоношенность, инфекции, гипоксия ( недостаток кислорода у плода) , метаболические нарушения (сниженный или повышенный уровень глюкозы в крови), кровоизлияния, приём некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламиды, салицилаты, фуросемид, диазепам и т. д.) и употребление алкоголя [2] .

    Схема патогенеза ГБН

    Классификация и стадии развития гемолитической болезни

    Существует несколько классификаций гемолитической болезни новорождённых [1] . Первая связана с причиной ГБН и зависит от вида иммунологической несовместимости эритроцитов матери и плода:

    • несовместимость по резус-фактору;
    • несовместимость по системе АВ0 (групповая несовместимость);
    • несовместимость по редким факторам крови (RhC, Rhc, RhE, Rhe).

    Классификация по ведущим клиническим проявлениям:

    • отёчная форма (наиболее тяжёлая);
    • желтушная форма (в зависимости от выраженности желтушного синдрома степень ГБН может быть лёгкой, средней и тяжёлой);
    • анемическая форма (чаще всего является проявлением лёгкой степени тяжести).

    По наличию или отсутствию осложнений:

    • неосложнённая форма;
    • осложнённая форма (билирубиновая энцефалопатия, синдром сгущения желчи, геморрагический синдром, обменные нарушения).

    По степени тяжести:

    • Лёгкая степень. Включает в себя незначительные клинические проявления или их отсутствие, лабораторные признаки ГБН. При наличии желтушного синдрома дети нуждаются в фототерапии.
    • Средняя степень. Включает в себя клинические и лабораторные проявления ГБН. Дети нуждаются в непрерывной фототерапии, в некоторых случаях — в операции заменного переливания крови.
    • Тяжёлая степень. Наличие выраженных клинических проявлений с нарушением работы органов и систем. Выраженные лабораторные изменения, при которых дети нуждаются в интенсивном лечении и операции заменного переливания крови.

    Осложнения гемолитической болезни

    Самым грозным осложнением гемолитической болезни новорождённых считается билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) [7] . Она возникает из-за отравляющего влияния непрямого билирубина на серое вещество головного мозга (базальные ядра). Данные структуры мозга отвечают за двигательную активность, координацию движений и мотивацию в человеческом поведении. Существует 4 фазы ядерной желтухи:

    • Первая фаза — билирубиновая интоксикация. Проявляется в первые дни жизни. Женщина может обратить внимание, что ребёнок стал вялым: плохо сосёт грудь, отказывается от еды, срыгивает, плачет не так эмоционально, как раньше. Можно заметить сниженный мышечный тонус, возможны приступы апноэ (остановки дыхания на короткий промежуток времени).
    • Вторая фаза — спастическая. Появляется на 3-4 сутки заболевания. Ребёнок занимает вынужденное положение — поза «легавой собаки». Голова ребёнка запрокинута за счёт ригидности (скованности) затылочных мышц, имеется выраженное напряжение мышц конечностей, кисти крепко сжаты в кулак, могут появиться судороги, пронзительный «мозговой» крик (отсутствуют эмоции, крик громкий, резкий), ребёнок не берёт грудь. Поражение головного мозга на данной стадии носит необратимый характер.

    Поза

    • Третья фаза — мнимого благополучия. Появляется на 2-3 месяце заболевания. Длится несколько недель. Клинические проявления становятся менее выраженными, желтуха уменьшается. У родителей складывается впечатление, что ребёнок выздоравливает.
    • Четвёртая фаза — период формирования клинических проявлений. Появляется на 3-5 месяце жизни/заболевания. Появляются грубые неврологические нарушения: параличи, парезы (снижение силы мышц), снижение слуха, отставание в развитии и т. д.

    Диагностика гемолитической болезни

    Диагноз ГБН может быть заподозрен ещё внутриутробно: на основании анамнеза, данных УЗИ и лабораторных данных.

    Женщины, имеющие резус-отрицательный фактор во время беременности должны сдавать анализ крови на определение титров антител (титр анти-D антител) в динамике: при постановке на учёт в женскую консультацию и в течение беременности не менее трёх раз [4] . Рост данного титра может говорить о том, что у плода уже развивается гемолитическая болезнь.

    Неинвазивным методом диагностики гемолитической болезни является УЗИ плода. При данном исследовании уже внутриутробно можно заподозрить отёчную форму ГБН.

    УЗИ плода

    При оценке кровотока средней мозговой артерии во время проведения допплерометрии также можно заподозрить данное заболевание: при анемии скорость кровотока в средней мозговой артерии будет выше нормы [1] .

    Сразу после рождения детям из группы риска по развитию гемолитической болезни показано определение группы крови и концентрации общего билирубина в пуповинной крови. Дети, не совпавшие по группе крови или резус-принадлежности с матерью, в течение первых суток жизни несколько раз осматриваются медицинским персоналом [8] . У детей с ГБН уровень билирубина в последующие 72 часа после рождения интенсивно нарастает, почасовой прирост составляет от 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

    В палате совместного пребывания мама может сама обратить внимание на желтушность кожных покровов, видимых слизистых и склер в первые сутки, а иногда и часы жизни, желтуха будет прогрессировать. Также можно заметить бледность кожи и слизистых.

    При подозрении на ГБН неонатолог проводит целый ряд лабораторных исследований, чтобы подтвердить заболевание и определить его форму:

    • Общий анализ крови. Можно увидеть анемию (снижение количества эритроцитов), ретикулоцитоз (увеличение количества клеток-предшественников эритроцитов), изменение формы эритроцитов.
    • Биохимический анализ крови. Отмечают прогрессирующее повышение уровня непрямого билирубина, снижение уровня альбуминов и т. д.
    • Серологические тесты (пробы Кумбса). Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) — определение антител, прикреплённых к поверхности эритроцитов. Ярко выраженная положительная проба Кумбса говорит о наличии ГБН по резус-фактору. При групповой несовместимости проба Кумбса слабо положительная в первые сутки и отрицательная со 2-3 суток. Непрямая проба Кумбса — определение антител к эритроцитам в сыворотке крови. Она является более чувствительной и применяется в индивидуальных случаях, когда причину разрушения эритроцитов сложно определить [9] .

    Гемолитическую болезнь новорождённых необходимо отличать от других заболеваний:

    • наследственных гемолитических анемий;
    • постгеморрагических анемий;
    • неиммунной водянки плода;
    • TORCH-инфекций: токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции, парвовируса В19, сифилиса;
    • обменных нарушений: галазтоземии ( избытка галактозы и её метаболитов ), гипотиреоза ( недостатка гормонов щитовидной железы ), тирозинемии ( отсутствия фермента, необходимого для обмена аминокислоты тирозина ).

    Лечение гемолитической болезни

    В лечении гемолитической болезни новорождённых используют два подхода: консервативный (фототерапия и инфузионая терапия с применением внутривенных иммуноглобулинов) и оперативный (операция заменного переливания крови) [3] .

    Основные критерии выбора тактики лечения: форма гемолитической болезни новорождённых, тяжесть анемии, уровень билирубина и его почасовой прирост.

    При отёчной форме ГБН тактика врача будет зависеть от тяжести состояния ребёнка. Как правило ребёнок с такой формой заболевания нуждается в стабилизации общего состояния (проведении искусственной вентиляции лёгких, коррекции метаболических нарушений и т. д.) с дальнейшим проведением операции заменного переливания крови [1] .

    Самым эффективным и наиболее безопасным методом лечения ГБН является фототерапия [2] . Этот метод основан на лечебном воздействии ультрафиолетовых лучей с длиной волны 450-500 нм . Уф-лучи проникают через кожу ребёнка и способствуют образованию нетоксичной водорастворимой формы билирубина, которая затем выводится из организма с физиологическими отправлениями . Это снижает уровень билирубина в крови ребёнка и защищает организм от его токсического воздействия

    С первых часов постановки диагноза фототерапия должна проводиться в непрерывном режиме. При этом источник света должен находиться от ребёнка на расстоянии не более 50 см. Во время процедуры кожа новорождённого должна быть максимально открытой: предпочтительно оставлять ребёнка в одном подгузнике, а глаза закрывать светонепроницаемыми очками.

    Фототерапия

    При интенсивной фототерапии потери жидкости из организма новорождённого увеличиваются на 20 %. Восполнить жидкость можно с помощью инфузионной терапии (внутривенного введения) или более частого прикладывания к груди (при недостаточной выработке молока необходимо допаивать ребёнка) [1] .

    Побочные эффекты данного вида лечения:

    • транзиторная мелкоточечная сыпь на теле (не требует лечения);
    • синдром «бронзового ребёнка» (окрашивание мочи, кала и кожи в бронзовый цвет), который регрессирует через несколько недель [5] .

    Введение высоких доз внутривенных иммуноглобулинов может уменьшить разрушение эритроцитов, что снижает число операций заменного переливания крови (ОЗПК). Введение данного препарата возможно в течение первых трёх суток жизни с интервалом в 12 часов [1] .

    Операция заменного переливания крови проводится при тяжёлых формах гемолитической болезни новорождённых. Она направлена на предотвращение развития билирубиновой энцефалопатии путём выведения из организма ребёнка непрямого билирубина [1] . ОЗПК выполняется в отделении детской реанимации или в палате интенсивной терапии с соблюдением всех правил асептики и антисептики.

    Обменное переливание крови проводится через стерильный катетер, введённый в вену пуповины. Суть операции заключается в медленном дробном выведении крови из организма новорождённого с последующим попеременным замещением эритроцитарной массой и плазмой донора в равном количестве.

    Операция заменного переливания крови

    При проведении ОЗПК возможно развитие осложнений: гематологических, инфекционных, метаболических, системных и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

    Прогноз. Профилактика

    Профилактика данного заболевания может быть специфической и неспецифической.

    Неспецифическая профилактика: планирование семьи, индивидуальный подбор компонентов крови при трансфузиях (переливаниях компонентов крови), предшествующих беременности, УЗ-скрининг во время беременности, а также предотвращение абортов [8] .

    Специфическая профилактика заключается во введении иммуноглобулинов человека антирезус Rh0(D) женщинам с резус-положительным ребёнком. Данная процедура выполняется беременным на сроке 28-30 недель и в первые 72 часа после родоразрешения [5] . Иммуноглобулин быстро покрывает резус-положительные эритроциты плода, которые попали в кровоток матери, после этого они уже не распознаются иммунной системой матери как чужеродные и не вызывают образование антител. Такое лечение, как правило, предотвращает развитие гемолитической болезни новорождённых.

    Прогноз. Более 90 % детей, получивших своевременное лечение, впоследствии не имеют неврологических нарушений.

    Гемолитическая болезнь плода

    Гемолитическая болезнь плода – внутриутробный иммунологический конфликт, обусловленный несовместимостью крови плода и матери по ряду антигенов, что приводит к гемолизу эритроцитов ребенка под влиянием материнских антител, преодолевающих плацентарный барьер. Гемолитическая болезнь плода может протекать в отечной, желтушной, анемической форме и даже приводить к внутриутробной гибели плода. В диагностике проводится исследование околоплодных вод (амниоцентез), пуповинной крови, билирубина и гемоглобина у новорожденного. Лечение гемолитической болезни плода требует проведения фототерапии, внутривенной инфузии растворов, обменного переливания крови.

    Гемолитическая болезнь плода

    Общие сведения

    Патогенетическую основу гемолитической болезни составляют процессы, вызванные иммунологической (антиген-антитело) несовместимостью крови плода и матери. В этом случае имеющиеся в крови у плода антигены наследуются от отца, а в крови матери отсутствуют. Чаще всего (1 случай на 250 беременностей) гемолитическая болезнь плода развивается при конфликте по резус-фактору; также может возникнуть при групповой несовместимости крови и другим менее изученным антигенам. Гемолитическая болезнь плода в 3,5% случаев приводит к перинатальной смертности.

    При гемолитической болезни плода под влиянием материнских антител, образующихся к антигенам плода и проникающих через плаценту, у ребенка развивается гемолиз эритроцитов и угнетение гемипоэза. Токсическое воздействие продуктов распада эритроцитов на организм плода (новорожденного) приводит к развитию анемии, увеличению билирубина и бластных (незрелых) эритроцитов.

    Гемолитическая болезнь плода

    Причины гемолитической болезни плода

    Иммунологический конфликт, приводящий к гемолитической болезни плода, чаще всего развивается при изосерологической несовместимости крови по системе Резус (Rh), когда у матери имеется Rh-отрицательная кровь, а у плода – Rh-положительная. В таком случае он носит название резус-конфликт. Изоиммунизация при этом может происходить двумя путями: ятрогенным (при сенсибилизации женщины переливаниями Rh(+) крови в прошлом) или при плодово-материнском трансплацентарном переносе эритроцитов плода в материнский кровоток в процессе беременности и родов. В случае Rh-несовместимости гемолитическая болезнь плода редко бывает сопряжена с первой беременностью; чаще развивается от 2-ой или 3-ей беременности с возрастанием рисков с каждой последующей гестацией.

    Другой возможной причиной гемолоитической болезни служит несовместимость крови плода и матери по системе АВ0, т. е. при группе крови матери 0 (I), а у плода любой другой. При этом антигены А и В от плода проникают через плаценту в материнский кровоток и вызывают выработку иммунных α- и β- антител с последующим конфликтом «антиген-антитело». Гемолитическая болезнь плода при АВО-несовместимости имеет более легкое течение, чем при Rh-несовместимости. При АВ0-несовместимости гемолитическая болезнь плода может развиться уже в течение 1-ой беременности.

    В относительно редких случаях гемолитическая болезнь плода может быть связана с иммунологическими конфликтами по системам Даффи, Келл, MNSs, Кидд, Лютеран и др. или антигенам P, S, N, М.

    Проявления гемолитической болезни плода

    У беременных специфической картины патологии не наблюдается; иногда нарастание внутриутробных реакций может вызывать у женщины симптомокомлекс, сходный с гестозом. Гемолитическая болезнь плода может проявляться следующими вариантами: внутриутробной гибелью плода в период с 20 по 30 неделю беременности; отечной, желтушной или анемической формах. Общими проявлениями, характерными для всех форм гемолитической болезни плода, служат наличие нормохромной анемии с увеличением в крови эритробластов, гепатомегалии и спленомегалии.

    При отечном варианте гемолитической болезни у плода увеличиваются размеры селезенки, печени, сердца, желез, нарастает гипоальбуминемия. Эти изменения сопровождаются выраженным отеком подкожно-жировой клетчатки, асцитом, перикардитом, плевритом, увеличением массы ребенка в 2 раза по сравнению с нормой. При отечном варианте гемолитической болезни плода отмечается резко выраженная анемия (Er -1-1,5 x 1012/л, Нb 35-50 г/л), эритробластемия, увеличение и отечность плаценты. Тяжелые нарушения обмена могут вызывать внутриутробную гибель плода или смерть ребенка вскоре после родов. Отечную форму гемолитической болезни плода отличает крайне тяжелое течение, что в большинстве случаев приводит к летальному исходу.

    При желтушном варианте гемолитической болезни плода ребенок чаще рождается от срочных родов, доношенным, чаще с нормальным цветом кожи. В этом случае гемолитическая болезнь плода проявляется спустя несколько часов после рождения – у ребенка стремительно нарастает желтушная окраска кожи; реже желтуха бывает врожденной. У новорожденных с желтушной формой гемолитической болезни увеличены селезенка, печень, лимфоузлы, иногда сердце, отмечается интенсивный прирост непрямого билирубина в крови.

    Гипербилирубинемия опасна возможностью повреждения гепатоцитов, кардиомиоцитов, нефронов, нейронов с развитием билирубиновой энцефалопатии. При ядерной желтухе (билирубиновой интоксикации) ребенок вялый, плохо сосет, часто срыгивает, у него развивается гипорефлексия, рвота, судороги. Критический уровень непрямого билирубина, опасный в плане поражения ЦНС, — более 306-340 мкмоль/л у доношенных и 170-204 мкмоль/л у недоношенных. Следствием билирубиновой энцефалопатии может являться гибель ребенка или последующее отставание в психическом развитии.

    При анемической форме гемолитической болезни повреждающее воздействие на плод, как правило, невелико. На первый план выходят анемия, бледность кожи, гепатомегалия и спленомегалия. Тяжесть проявлений гемолитической болезни плода определяется титром антител у беременной и степенью зрелости новорожденного: тяжелее заболевание протекает у недоношенных детей.

    Диагностика гемолитической болезни плода

    В настоящее время акушерство и гинекология придает важное значение своевременному выявлению и правильному ведению беременности, угрожаемой по развитию гемолитической болезни плода. При постановке беременной на учет у нее определяют группу крови и Rh-фактор, выясняют аналогичные данные отца ребенка, интересуются гемотрансфузионным анамнезом, наличием в прошлом мертворожденных детей, самопроизвольных выкидышей или детей с гемолитической болезнью плода. При угрозе развития гемолитической болезнью плода у женщины в динамике контролируют титр специфически антител.

    Пренатальная диагностика гемолитической болезни плода включает проведение акушерского УЗИ, допплерографии маточно-плацентарного кровотока и максимального кровотока в средней мозговой артерии с оценкой функционального состояния развивающегося ребенка. Характерными ультразвуковыми критериями гемолитической болезни плода являются плацентомегалия, многоводие, расширение пуповинной вены; сплено- и гепатомегалия, кардиомегалия, наличие перикардиального выпота, гидроторакса.

    Учитывая, что гемолитическая болезнь часто сопровождается гипоксией, проводится кардиотокография с оценкой сердечной деятельности плода. В случае получения данных за гемолитическую болезнь плода требуется проведение инвазивных исследований – кордоцентеза и амниоцентеза под контролем УЗИ. При рождении ребенка сразу определяется его резус и групповая принадлежность, исследуется содержание Hb и билирубина в пуповинной крови.

    Лечение гемолитической болезни плода

    Лечебными задачами при гемолитической болезни плода служат быстрое выведение из крови ребенка токсических факторов гемолиза – непрямого билирубина и антител, а также повышение функций страдающих систем и органов. Выбор способа родоразрешения женщин с изоиммунизацией определяется состоянием плода, сроком беременности, подготовленностью родовых путей. В случае отсутствия данных за тяжелую форму гемолитической болезни плода, на сроке беременности свыше 36 недель, зрелости шейке матки возможны естественные роды. При тяжелом состоянии плода предпочтительнее кесарево сечение за 2-3 недели до ожидаемого срока.

    У новорожденных с гемолитической болезнью плода ежедневно контролируется показатели Hb, Ht, билирубина. При необходимости проводится коррекция анемии эритроцитарной массой, инфузионная дезинтоксикационная терапия. Важной составляющей лечения гемолитической болезни плода служит фототерапия, способствующая разрушению непрямого билирубина в коже ребенка. Светолечение проводится в импульсном или непрерывном режиме с помощью ламп дневного или синего света.

    При более тяжелых проявлениях гемолитической болезни плода показано проведение капельного внутрижелудочного введения жидкости и заменного переливания крови. При гемолитической болезни плода, обусловленной Rh-конфликтом, при заменном переливании используется одногруппная Rh (-) кровь. В случае несовместимости по ABO переливается эритроцитная масса 0(I) группы в соответствии с Rh-принадлежностью новорожденного и одногруппная плазма. Развитие отека легких и выраженной дыхательной недостаточности требует проведения ИВЛ; наличие асцита диктует необходимость выполнения лапароцентеза под УЗИ-контролем.

    Профилактика гемолитической болезни плода

    Заключается в предупреждении Rh-иммунизации женщин – внимательном переливании крови с учетом Rh-принадлежности. Женщинам с Rh(-) кровью категорически не рекомендуется прерывание беременности, наступившей впервые. Методом специфической профилактики Rh-конфликта у женщин с Rh(-) кровью служит введение иммуноглобулина антирезус Rho человека после абортов, родов Rh(+) плодом, внематочной беременности, а также после инвазивной пренатальной диагностики — биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза.

    Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D0%B3%D0%B5%D0%BC%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C-%D0%BF%D0%BB%D0%BE%D0%B4%D0%B0-%D0%B8-%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BA%D1%80-%D1%80%D1%84-2017/16750

    Источник https://probolezny.ru/gemoliticheskaya-bolezn/

    Источник https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_gynaecology/newborn-hemolytic-disease

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: